裏出　良博

2022年12月22日 最終更新日時 : 2023年3月29日 武部智之

裏出　良博（うらで　よしひろ）
東京大学 アイソトープ総合センター 特任研究員

武蔵大学非常勤講師（2023）
広野サテライト研究室駐在（2021．11～）
大阪医科薬科大学 薬学部 客員研究員　（2020～）
第一薬科大学薬学部薬学教育支援センター、教授　（2020～2021年度）

専門分野
アイソトープトレーサー実験、睡眠学、生化学、酵素学、医薬品開発、生理活性脂質、プロスタグランジンD2

研究内容

東京大学アイソトープ総合センター・広野サテライト

広野サテライトの開設

2022年4月、「国立大学法人東京大学と広野町との医薬品開発に関わる連携・協力に関する協定」に基き、福島県双葉郡広野町に東京大学アイソトープ総合センター・広野サテライトが開設されました（図１）。広野町のある福島県「浜通り」地域は、2011年3月に発生した東京電力福島第一原子力発電所（福島第一原発）の水素爆発事故による放射能汚染に見舞われ全住民が疎開しました。「浜通り」全域の住民帰還は現在も実現していませんが、広野町は除染作業の最前線として最も早く住民帰還が達成された町です。東京大学アイソトープ総合センターは同地区の放射能汚染調査と除染作業に参加し、「ふる里復興創生」事業への継続的な貢献を期待され、広野町文化交流施設「みらい館」内の研究室（図２）と広野町二ツ沼総合公園内のアルパカ研究施設（図３，４）を中心に、放射線医薬品開発、住民の睡眠健康調査、社会人大学や青少年向けの講演会開催などの活動を行なっています。

図１．アイソトープ総合センター広野サテライト開所式での集合写真
遠藤智町長（前列左から２番目）、高橋嘉夫センター長（前列中央）と私（前列右から２番目）
図２．広野町文化交流施設「みらい館」の外観（上）、一階右翼端にある広野サテライト研究室入口（下左）と室内写真（下右）
図３．二ツ沼総合公園内のアルパカ研究飼育施設
アルパカの飼育委託を行う（株）広野町振興公社・中津弘文代表取締役（左）と私（右）
図４．アルパカ研究飼育施設にいる2頭のアルパカ、 ミルク(左)とココア（右）

福島復興創生への広野サテライトの役割

福島第一原発の廃炉作業には、今後、数十年の継続的放射線管理と様々な放射性物質を取扱う新技術が必要になります。1世代の研究者の研究期間を25年とすると、2世代に及ぶ放射線研究の専門家を育て維持する必要があるのです。放射性物質は科学の進歩や生命反応の理解に多大な貢献をしてきましたが、その取扱の煩雑さなどから、放射線分析機器などを備えた専門的研究施設は減少しています。しかし、廃炉や被災地の復興創生作業には、手軽な放射線測定装置や簡便な放射線遮蔽装置を開発し、国民が放射線を正しく理解できる機会を、今後、数十年間、提供し続ける必要があります。放射線災害に見舞われた地域で放射線産業を根付かせるには、放射線に対する正しい理解を社会に発信し続けることが必要です。その努力が放射線に対する風評被害を防ぐためにも必要です。そのために、小学生から成人にいたるまで、放射線教育を身近に受けられる機会を提供しなければなりません。私は広野サテライト研究室に常駐して、地域住民が放射線や科学について学習する場を提供し、「浜通り」の次世代を担う子供や青少年に対する教育環境整備に貢献します。

プロスタグランジン（PG）D2の機能解析と医薬品開発

睡眠や炎症に関与するPGD2

PGは炎症に伴いアラキドン酸などの不飽和脂肪酸から局所ホルモンとして作られ、様々なサイトカインやケモカインを誘導して発熱や発痛に関与します。体内では主にPGD2、PGE2、PGF2a、PGI2、トロンボキサン(TX)A2の5種類が産生され (図５)、多彩な生理機能に関与します。解熱・鎮痛剤として使用されるアスピリンやインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs:NSAIDs）は、これらの物質の合成を阻害する薬です。

図５．アラキドン酸カスケードとプロスタグランジン(PG) D2

PGD2に関係する2種類の合成酵素と２種類の受容体

私はライフワークとしてPGD2を研究しています。PGD2は肥満細胞や脳で活発に産生され、アレルギー反応や睡眠の調節に関与します。その合成には造血器型（hematopoietic PGD synthase: HPGDS）とリポカリン型(lipocalin-type PGD synthase:LPGDS)の2種類の酵素が関与します。HPGDSはシグマ型のグルタチオン転移酵素に属すホモ２量体の単純蛋白質であり、LPGDSは疎水性低分子物質の輸送蛋白質で構成されるリポカリン遺伝子ファミリーに属する単量体の糖蛋白質です（図６）。両者のアミノ酸配列や遺伝子配列には全く類似性は無く、それぞれ異なる祖先から同じ機能を持つ酵素に進化した「機能的相似（functional convergence）」の関係にあります。私は両酵素の精製、ｃDNAと遺伝子のクローニング、結晶構造解析、阻害剤開発、遺伝子欠損マウスやヒト型酵素の大量発現マウス、floxマウスを作製しました。さらに、PGD2の情報伝達に関わる２種類の受容体（DPとCRTH2）の遺伝子欠損マウスやfloxマウスを使って、PGD2が関わる生理作用を明らかにしました（Chem Rev 2011;111:5821）。

図6．造血器型（HPGDS, 左）とリポカリン型（LPGDS、右）のPGD２合成酵素の立体構造

睡眠覚醒調節の分子機構と産業応用

LPGDSは脳・脊髄・網膜などの中枢神経系や雄性生殖器、人の心臓などでPGD2を産生します。そして、ヒト脳脊髄液の謎のタンパク質として知られていたβトレースと同じであることがわかりました（Front Physiol 2021;12:718002）。現在でも最も強力な内因性睡眠物質であるPGD2は、脳内でLPGDSにより作られ、DP受容体を介して、睡眠を誘発します。PGD2による睡眠誘発機構の研究により、脳内の睡眠中枢（VLPOやNAｃ）を同定して、アデノシンがPGD2の睡眠情報を脳内に伝達することや、カフェインがアデノシンと拮抗して覚醒作用を示すことなどを発見しました（Sleep Med Rev 2011;15:411）。これらの研究用に開発した動物の睡眠測定装置や睡眠解析ソフト「スリープサイン」は世界中の研究所で使用され、様々な睡眠サプリメントの開発にも利用されています。そして、長年にわたる睡眠研究の経験から、睡眠に関する様々な啓蒙活動も積極的に行っています。その研究はTBS「夢の扉」（2015年12月27日放送）、NHK　Eテレ「美と若さの新常識～カラダのヒミツ～」（2017年7月13日放送 ）、NHK 「チコちゃんに叱られる」（2019年7月26日放送）等で紹介されています。

筋ジス治療薬の開発

一方のH-PGDSは肥満細胞や組織マクロファージ、肝臓Kupffer細胞、免疫樹状突起細胞、皮膚Langerhans細胞などの抗原提示細胞、活性化Th2リンパ球、脳ミクログリア、消化器のTuft細胞などに分布してアレルギーや喘息などの疾患に関与します。又、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脱髄疾患、脊髄損傷、多発性筋炎やデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)などの難病でも誘導されて病気の増悪に関与します。DMDはX性染色体にある骨格筋蛋白質ジストロフィン遺伝子の変異によるジストロフィン欠損症です。筋ジストロフィーのなかで最も高頻度に、人種を問わず男子出生3,500人に1人が発症します。多くは4歳頃から筋肉が急激に萎縮して、10歳頃に車椅子が必要になり、20歳頃に人工呼吸器を装着し、40歳頃に心不全等により死亡します。
私達はHPGDS阻害薬がDMDマウスの筋変性を抑制することを見つけ、阻害剤を結合したHPGDSのX線結晶構造を決定して、強力な阻害剤TAS204(特許4986853号)とTAS205(特許5111657号)を開発しました。TAS204はDMDビーグル犬の運動機能を１年半以上保持することに成功し、2020年にはDMD患者を対象としたTAS205の第3相臨床治験を開始しました。これらの成果は蛋白質結晶化の宇宙実験を支援いただいたJAXAとNASA、Boeing社のホームページやYoutubeで「人類への貢献：希望の結晶、Benefits for Humanity: Hope Crystallizes」と題して紹介され（図７）、NHK Eテレ「Science View～山崎直子が語るゼログラビティーの世界2～」でも何度も放送されて（再々放送2016/8/31）、DMD患者と家族に大きな希望を与えています。

図７．宇宙での蛋白質結晶化による筋ジス治療薬の紹介ビデオ（NASA）

世界中の筋ジス患者に薬を届けたい！

さらに、私達は、CRTH2受容体拮抗薬がHPGDS阻害薬の数十分の１の低用量でもDMDの筋委縮を抑制することを見出しました。そして、CRTH2受容体拮抗薬を、PGD2の産生を抑えるHPGDS阻害薬や非ステロイド性抗炎症薬と同時に投与すると、筋委縮の抑制効果が顕著に高まることを見つけ、解熱鎮痛剤として１００年以上の歴史のあるアスピリンと、CRTH2受容体拮抗作用を持つジェネリック鼻閉治療薬ラマトロバン（商品名バイナス）の合剤を利用して、DMDマウスの筋委縮を抑制することに成功しました（特許出願中）。現在、ジストロフィン遺伝子の変異エクソンを読み飛ばすエクソンスキップ医薬品が世界中で開発されています。しかし、これらの薬は同じエクソンに変異を持つ約１０％の患者しか治療できません。しかも高分子量の核酸医薬品なので、定期的に入院して点滴で投薬を受ける必要があり、長期投与による腎機能障害の危険性があります。又、患者の体内で新たに作られるジストロフィン蛋白質に対する抗体ができるリスクを持ちます。一方、我々の治療薬は、変異の位置に無関係に、全てのDMD患者を在宅での経口投与により治療できます。しかも、アスピリンとラマトロバンを使った治療法は極めて安価で安全性も高く、高額な医療費を払えない国々を含めて、世界中のDMD患者の治療に利用できる可能性を持っています。是非、実用化への皆さんのご支援をお願いします。

本研究に関する研究費

  • 2021～2023基盤研究（C）（一般）21K09681　「炎症性網脈絡膜疾患におけるプロスタグランジンD2の関与」分担（代表：蕪城俊克）
  • 2019～2020 AMEDシーズ研究A　プロスタグランジンD2の産生抑制と情報伝達遮断の併用による筋ジストロフィーの画期的進行軽減療法（研究代表者）

研究論文

  1. Soga H, Inoue T, Urade Y, Ueta T, Kawashima H, Kaburaki T, Aihara M. Attenuation of laser-induced choroidal neovascularization by blockade of prostaglandin D2 receptor 2. Transl Vis Sci Technol. 2023;in press.
  2. Pan L, Trimarco A, Zhang A J, Fujimori K, Urade Y, Sun L O, Taveggia C, Zhang Y.  Oligodendrocyte-lineage cell exocytosis and L-type prostaglandin D synthase promote oligodendrocyte development and myelination. eLife 2023;12:e77441. doi:10.7554/eLife.77441.
  3. Shimizu T, Taguchi A, Higashijima Y, Kanki Y, Nakaki R, Urade Y, Wada Y. Inhibition of cardiac PERK signaling promotes peripartum cardiac dysfunction. Sci Rep. 2021;11(1):18687. doi: 10.1038/s41598-021-98344-7.
  4. Shimamoto S, Nakagawa Y, Hidaka Y, Maruno T, Kobayashi Y, Kawahara K, Yoshida T, Ohkubo T, Aritake K, Kaushik MK, Urade Y. Substrate-induced product-release mechanism of lipocalin-type prostaglandin D synthase. Biochem Biophys Res Commun. 2021;569:66-71. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.06.092. Epub 2021 Jul 5.
  5. Suzuki N, Ko-Mitamura E P, Inui T, Terada T, Dejima K, Nagata N, Urade Y, Kawata R. Steroids inhibit eosinophil accumulation and downregulate hematopoietic chemotaxic prostaglandin D2 receptor in aspirin-exacerbated respiratory disease. Ear Nose Throat J. 2021;100(5_suppl):738S-745S. doi: 10.1177/0145561320902858.
  6. Shirahama S, Taniue K, Mitsutomi S, Tanaka R, Kaburaki T, Sato T, Takeuchi M, Kawashima H, Urade Y, Aihara M, Akimitsu N. Human U90926 orthologous long non-coding RNA as a novel biomarker for visual prognosis in herpes simplex virus type-1 induced acute retinal necrosis. Sci Rep. 2021;11(1):12164. doi: 10.1038/s41598-021-91340-x.
  7. Kaushik MK, Aritake K, Cherasse Y, Imanishi A, Kanbayashi T, Urade Y, Yanagisawa M. Induction of narcolepsy-like symptoms by orexin receptor antagonists in mice. Sleep. 2021:zsab043. doi: 10.1093/sleep/zsab043.
  8. Shimizu T, Higashijima Y, Kanki Y, Nakaki R, Kawamura T, Urade Y, Wada Y. PERK inhibition attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension caused by BMPR2 mutation. Sci Signal. 2021;14(667):eabb3616. doi: 10.1126/scisignal.abb3616.
  9. Ouhaddi Y, Najar M, Lussier B, Kapoor M, Urade Y, Benderdour M, Pelletier J-P, Martel P J, Fahmi H. L-PGDS deficiency accelerated the development of naturally occurring age-related osteoarthritis. Aging (Albany NY) 2020;12. doi: 10.18632/aging.202367.
  10. Wang P, Li Q, Dong X, An H, Li J, Zhao L, Yan H, Aritake K, Huang Z, Strohl KP, Urade Y, Zhang J, Han F. Lipocalin-type prostaglandin D synthase levels increase in patients with narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Sleep 2020;zsaa234. doi: 10.1093/sleep/zsaa234.
  11. Shirahama S., Onoguchi-Mizutani R., Kawata K., Taniue K., Miki A., Kato A., Kawaguchi Y., Tanaka R., Kaburaki T., Kawashima H., Urade Y., Aihara M. Akimitsu N. (2020) Long noncoding RNA U90926 is crucial for herpes simplex virus type 1 proliferation in murine retinal photoreceptor cells. Sci Rep 2020;10(1):19406. doi: 10.1038/s41598-020-76450-2.
  12. DelGiorno K E, Chung C-Y, Vavinskaya V, Maurer H C, Novak S W, Lytle N K, Ma Z, Giraddi R R, Wang D, Fang L, Naeem R F, Andrade L R, Ali W H, Tseng H, Tsui C, Gubbala V B, Ridinger-Saison M, Ohmoto M, Erikson G A, O'Connor C, Shokhirev M N, Hah N, Urade Y, Matsumoto I, Kaech S M, Singh P K, Manor U, Olive K P, Wahl G M. Tuft cells inhibit pancreatic tumorigenesis in mice by producing prostaglandin D2. Gastroenterology 2020;159(5):1866-1881.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.037.
  13. Kawaguchi C, Shintani N, Hayata-Takano A, Hatanaka M, Kuromi A, Isojima Y, Nagai K, Sugimoto Y, Ichikawa A, Okuno Y, Urade Y, Hirai H, Nagata K, Nakamura M, Narumiya S, Nakazawa T, Kasai A, Ago Y, Takuma K, Baba A, Hashimoto Hitoshi. L-PGDS and CRTH2 are implicated in phase advance of central circadian rhythm. Commun. Biol. 2020;3(1):557. doi: 10.1038/s42003-020-01281-w.
  14. Jia D, Bai P, Wan N, Liu J, Zhu Q, He Y, Chen G, Wang J, Chen H, Wang C, Lyu A, Lazarus M, Su Y, Urade Y, Yu Y, Zhang J, Shen Y. Niacin attenuates pulmonary hypertension through H-PGDS in macrophages. Circ Res. 2020;127:1323–1336. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316784.
  15. Shimizu T, Taguchi A, Higashijima Y, Takubo N, Kanki Y, Urade Y, Wada Y. PERK-mediated suppression of microRNAs by Sildenafil improves mitochondrial dysfunction in heart failure. iScience 2020;23:101410. doi.org/10.1016/j.isci.2020.101410.
  16. Najar M, Ouhaddi Y, Paré F, Lussier B, Urade Y, Kapoor M, Pelletier J-P, Martel-Pelletier J, Benderdour M, Fahmi Hassan. Role of lipocalin-type prostaglandin D synthase in experimental osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(9):1524–1533. doi:10.1002/art.41297.
  17. Fukunaga H, Kaburaki T, Shirahama S, Tanaka R, Murata H, Sato T, Takeuchi M, Tozawa H, Urade Y, Katsura M, Kobayashi M, Wada Y, Soga H, Kawashima H, Kohro T, Aihara M. Analysis of inflammatory mediators in the vitreous humor of eyes with pan-uveitis according to aetiological classification. Sci. Rep. 2020;10:2783. doi.org/10.1038/s41598-020-59666-0.
  18. Schuetz B, Ruppert A L, Strobel O, Lazarus M, Urade Y, Buechler M, Weihe E. Distribution pattern and molecular signature of cholinergic tuft cells in human gastro-intestinal and pancreatic-biliary tract. Sci. Rep. 2019;9(1):17466. doi:10.1038/s41598-019-53997-3.
  19. Fujimori K, Aritake K, Oishi Y, Nagata N, Maehara T, Lazarus M, Urade Y. L-PGDS-produced PGD2 in premature, but not in mature, adipocytes increases obesity and insulin resistance. Sci. Rep. 2019;9:1031. doi:10.1038/s41598-018-38453-y.

総説

  1. Urade Y. Biochemical and structural characteristics, gene regulation, physiological, pathological and clinical features of lipocalin-type prostaglandin D2 synthase as a multifunctional lipocalin. Front Physiol. 2021;12:718002. doi: 10.3389/fphys.2021.718002.

教科書

  1. 裏出良博、プロスタグランジンD合成酵素とPGD受容体、睡眠学　第2版、(2020) 日本睡眠学会編集、朝倉書店、p.66-70.

翻訳

  1. 裏出良博、カンデル神経科学　第２版、第44章　睡眠と覚醒、Saper C.B. and T.E. Scammell、株式会社メディカル・サイエンス・インターナショナル、2022　印刷中

出版協力

  1. 裏出良博、214日目、テーマ人体、熟睡、「なぜ寝ている人に話しかけても起きない？」、「チコちゃんの素朴なギモン365」、2022年７月１日、株式会社宝島社

特許出願・取得

  1. 筋ジス治療薬（令和2年10月2日PCT出願、PCT/JP2020/37520、裏出良博）
  2. 単純ヘルペスウイルス増殖阻害剤（特願2020-146608、令和2年9月1日、秋光信佳、裏出良博、蕪城俊克、白濱新多朗）
  3. 特許第 4986853 号、プロスタグランジンＤ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物、裏出良博、他

招待講演

  1. 令和3年10月5日、大正製薬Web講演会、「聞いて得する眠りの話」
  2. 令和3年3月17日、ウェルネスフード推進協会・常盤植物化学研究所主催セミナー　～睡眠の質とメンタルパフォーマンスの関係性、対応する食品開発のトレンド～　「睡眠と脳機能について」
  3. 令和2年10月24日、「生物リズム若手研究者の集い2020」特別講演「プロスタグランジンD2に学ぶ：睡眠研究から筋ジス治療法の開発まで」
  4. 令和2年７月25日、第21回日本正常圧水頭症学会、メドトロニック共催ランチョンセミナー「睡眠調節と脳脊髄液循環に関する最近の話題」

出前講義

  1. 令和5年1月14日、いわき市倫理法人会モーニングレクチャー、「聞いて得する眠りの話」
  2. 令和4年10月29日、福島県双葉郡広野町ふるさと創生大学、「聞いて得する眠りの話～毎日健康で生き生き暮らすために～第4回」
  3. 令和4年9月24日、福島県双葉郡広野町ふるさと創生大学、「聞いて得する眠りの話～毎日健康で生き生き暮らすために～第3回」
  4. 令和4年8月27日、福島県双葉郡広野町ふるさと創生大学、「聞いて得する眠りの話～毎日健康で生き生き暮らすために～第2回」
  5. 令和4年7月30日、福島県双葉郡広野町ふるさと創生大学、「聞いて得する眠りの話～毎日健康で生き生き暮らすために～第1回」
  6. 令和4年2月1日、福島県双葉郡広野町、広野中学校特別授業、「中学生と眠りの話」
  7. 令和3年7月22日、福岡市南区出前講座、福岡市小笹公民館・出前講演会、「聞いて得する眠りの話」

展示会開催

  1. 令和4年9月9-11日、「はやぶさ展示会」、福島県双葉郡広野町中央体育館、主催：広野町、及び、「はやぶさ展示会実行委員会（委員長：裏出良博）」、協力：JAXA
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