東京大学アイソトープ総合センター Isotope Science Center,The University of Tokyo

α線医薬品開発のハードルをクリアするための
ロボットシステム

短寿命α線放出核種をつかった医薬品開発が急速に進展している

　がん患者初診時において約1/3は隣接臓器浸潤や遠隔転移を伴う進行がんであることから、外科的切除などの治療の適応とならず、化学療法や免疫療法によってのみ治療されて生存率が2割を下回っています。このような初診時進行がんに対する治療法として、近年α線内用療法の有効性が実証され医薬品開発が進んでいます。
　α線は飛程が短いので、抗体などを用いたドラッグデリバリーシステムを用いて悪性腫瘍細胞に特異的に取り込ませることによって、他の核種に比べて高効率でがん細胞のみを攻撃することができます。また半減期の短い所謂“短寿命”α線放出核種を選択することによって、投与後速やかに放射能が消失し、正常組織の被ばくを抑制することができます。

α線放出核種の取扱いは他のアイソトープと異なっている

　例えばα線放出核種であるアスタチン-211は、サイクロトロンによってαビームをビスマス-209に照射することによって製造された後、精製されることによってドラッグデリバリーシステムの標識に利用されます。現在我が国において他のγ線やβ線放出核種と比べて20倍厳密に管理することが法律で定められているα線放出核種の利用に関わる作業者の安全を確保するとともに、今後増大するニーズを満たすアスタチン-211を大量かつ安定的に製造するためには、一連の作業効率を大きく改善する必要があります。

ヒューマノイド型ロボットによって安全で効率的な医薬品製造を達成する

　そこで、私達はその精製と標識の行程を自動化することによって、この問題を解決したいと考えています。従来、数理科学者との共同研究において、ヒト研究者では困難な、1分間隔で生命現象を観察するための迅速で正確な実験操作を行うヒューマノイド型ロボットを開発して実験を行ってきました。現在私達は、加速器研究者、ロボット研究者、医学研究者と協働してこのロボット技術によるα線放出核種の製造・精製・標識行程の自動化に取り組んでいます。さらに、情報工学研究者によるセンサーシステムを活用した制御技術や、数理科学者による機械学習機能の実装によって、事故予測システムや自律的な製造量最適化システムを開発し、一層安全なアイソトープの利用を目指しています。

図1. 多分野の研究者による学際的な放射線研究を通じてα線医薬品開発による地域産業振興を目指す

放射線をツールとして生命現象を解明し、操作する

(1) 放射線等の外的ストレスに対する細胞応答の分子機構の解明と応用

　放射線を含めた多様な外的ストレスに対して適切に応答することで、生物は長い進化の歴史を生き延びてきました。このストレスに応答する仕組みの発達がそれぞれの種の特徴を形作ってきたといっても過言ではありません。私たちの研究室では、放射線をはじめとして様々なストレスに対する細胞レベルの応答（特に遺伝子発現）の分子機構を解明することを目指しています。特に、長鎖ノンコーディングRNAと呼ばれる一群の機能性RNAに着目したストレス応答研究を行っています。
　さらに、がん細胞は特徴的なストレス応答をすることが知られています。そこで、がん細胞に特徴的な遺伝子発現の変化を解明することを通じ、がんを理解し、がんをコントロールする基礎研究にも取り組んでいます。

(2) イメージングを活用した生命現象の解明と応用

　病気や怪我をしたとき、レントゲン撮影やCT検査などの放射線を利用した診断が日常的に行われています。このように、生体内部の構造や機能の変化を鋭敏に捉える手法として放射線は非常に優れています。さらに、紫外線、可視光、赤外線などの様々な波長の光子も生命現象の可視化に多大な貢献をしています。まさに、「百聞は一見にしかず」といえます。我々の研究室では、イメージング解析にも力を入れており、細胞レベルから個体レベルのイメージング解析によって多様な生命現象の解明や医薬品開発に取り組んでいます。企業との共同研究にも力を入れ、新しいPET (positron emission tomography) 技術の開発にも取り組んでいます。

(3) 福島復興支援活動

　2011年に発生した東日本大震災ならびに東京電力福島第一原子力発電所事故では、福島県を中心に甚大な被害が起きました。私たちは、事故直後から福島県浜通りで放射能スクリーニング、被ばく調査、除染など様々な活動を行ってきました。事故から8年が経過しても、未だ原子力事故の傷跡が深く残っています。放射線に関する専門家として、私たちはこれからも福島復興支援の活動を行っていきます。

質量分析計とアイソトープを用いた放射線影響、
タンパク質定量の研究

我々のグループでは質量分析を用いた生体試料の解析を行っています。最新の高分解能質量分析計を用いることで、アイソトープを識別出来る分解能で質量を決定することが可能です。身の回りの物質には多くのアイソトープが含まれており、アイソトープ比を観察することで有機物中の元素組成を推定することも出来ます。我々はそのような質量分析計を用いてタンパク質の研究を行っています。

図.　 質量分析計による天然のタンパク質中に含まれるアイソトープの検出
ペプチドVGEVIVTK（C₃₈H₆₉N₉O₁₂）の質量スペクトル

放射線の生体に与える影響

放射線照射した細胞中のタンパク質全体の解析であるプロテオーム解析、遺伝子変異のよらない遺伝子発現制御の関わるエピゲノム修飾変化を解析する事で放射線影響を調べています。このデータとセンター内のDNA, RNAの解析グループと共同でオミックス解析を目指しています。

図.　 放射線照射によるiPS細胞のプロテオーム変化

放射線を用いたがん治療、診断法の開発

センターでは福島県立医科大学、理化学研究所などと共に、がん細胞を認識する分子を利用して治療・診断用の放射性物質をがん細胞のみに送達する技術（ドラッグデリバリーシステム；DDS）を開発しています。我々のグループでは、このがん細胞を認識する分子の解析・評価を、質量分析を用いておこなっています。

図.　 放射免疫療法に用いる分子の解析

アイソトープを用いたタンパク質の絶対定量

天然にわずかしか存在しない安定同位体に置換したアミノ酸を用いてペプチドを合成することで化学的性質は同じで、質量だけが異なるペプチドを作成することが可能です。これを内部標準物質として生体由来の試料に混合し、高感度質量分析計を用いることでタンパク質の絶対定量が可能です。放射線によって変異または発現量が変化するタンパク質を発見した際に、その検証を行えるよう、アイソトープラベルした標準品を用いて高感度にタンパク質を定量するシステムの構築を行っています。

酸化ストレス応答機構

電離放射線の照射により、細胞内にはヒドロキシルラジカルなどの活性酸素が発生します。放射線の生物作用は、これらの活性酸素が生体物質を損傷することにより起こると考えられています。生物は活性酸素に対する適応・防御の機構をもっており、放射線照射等の酸化ストレスに対して適応する仕組みをもっています。わたしたちは、この適応の仕組み、特に、酸化ストレスを感知するメカニズムについて調べています。

放射性同位元素の合理的な安全管理に関する研究

放射線の利用には原発事故などの負の側面があります。しかし、有益な面も多い放射線を、より有効にかつ安全にさらに合理的に利用できるよう放射化学的なアプローチから研究を行っています。例えば、放射性のヨウ素-131は、核医学において甲状腺癌の治療に使用されていますが、投与後の放射性廃液を一般排水へ放出できる濃度の限度が極めて低く、半減期が8日とやや長いため病院での治療頻度を容易に向上できないことが問題になっています。これを廃液中から回収すれば頻度が向上します。回収に適した物質や条件と探索などの研究に取り組んでいます。

原子力発電所事故により拡散した放射性物質の挙動および除去に関する研究

平成23年3月の東京電力福島第一原子力発電所事故後から、環境中に放出された放射性物質の挙動の解明に取り組んできました。例えば、社会的な関心事となったいわゆる「セシウム花粉」により放射性セシウムが大気中に再拡散され、一般市民が吸入して内部被ばくを引き起こす可能性について調査し、花粉よりも砂埃の方が影響が大きいことなどを実測して明らかにしました。また、不溶性の放射性セシウム含有微粒子の挙動や分布に関する研究も行っています。
得られた成果が、すぐに人の役に立つことを目指して、また、環境の安全安心な状況への回復に寄与したいと考えて研究を行っています。

図1. 実際に着用したマスクに付着したスギ花粉（矢印）の光学顕微鏡写真（濾紙上に集めてヨウ素で着色したもの）。右下の白線は100マイクロメートルの大きさを表す。

図2. 実際に被験者が着用したマスクとマスクに付着した放射性セシウム源のイメージングプレート像との合成像と、その部分の拡大写真。各写真の右下の赤線は50マイクロメートルの大きさを表す。

放射性薬剤をがんに的確に届け
診断と治療を可能にするシステム

副作用の少なく奏功率の高いがん治療法とコンパニオン診断が求められている

私達は体内で転移したがん細胞に放射性物質をコントロールして的確に届け、診断と治療とを実現する放射性医薬品の研究開発を進めています。がんは1981年以降、35年間連続で死因のトップになっており、日本人の死亡総数の約30％を占めています。転移、再発したがんは多くの場合、抗がん剤などの耐性を有しており同じ治療方法では太刀打ちできない状態になります。したがって、これらのがんを治療するためには新たな治療法が必要であります。私は、放射性核種をがん細胞へ狙い届けることで正常細胞へのダメージは極力さけ、がん細胞のみを治療するためのドラッグデリバリーシステムの研究開発を長年進めてきました。現在は、このシステムを用いてα線内用療法、PETイメージングによるコンパニオン診断法の研究開発を進めています。

強力な細胞殺傷効果を有するα線を的確に利用した新しいがん治療

従来RI内用療法では、β線放出核種であるイットリウム90（⁹⁰Y）を用いた治療法が検討されてきました。ゼバリン（ZEVALIN）はその代表例で、血液がんの１つである非ホジキンリンパ腫に対し有効性を示し高い評価を受けています。しかし、図1 に示すようにβ線ではがん細胞の２本あるDNA鎖を１本しか切断できず、がん細胞が有するDNA修復機構で修復され固形がんでの有効性が得づらいことがわかっています。そこで、DNAの２本鎖を切断する能力が高く、飛程が短いα線を転移再発した固形がんに用い新しいがん治療法の研究開発を進めています。それと同時に治療判断を行うイメージング診断技術の研究開発も進めています。現在、治療用ではα線放出核種であるアスタチン-211(²¹¹At, 半減期7.2時間)、アクチニウム-225(²²⁵Ac, 半減期10日間)、一方、診断用ではPET核種であるヨウ素-124(¹²⁴I, 半減期4.2日)、ジルコニウム-89(⁸⁹Zr, 半減期78.41時間)に着目し、これらを用いた治療と診断を合わせたセラノスティクス(Theranostics)の研究開発を進めています。

アイソトープセンターでの放射性イメージング

アイソトープ総合センターでは、小動物用CT(コンピュータ断層撮影)装置、小動物用PET(陽電子放射断層撮影)装置を使用し、ヒトのがん細胞を移植したモデルマウスでのドラッグデリバリーを放射線イメージングで解析を進めています。現在のところ、FDG[¹⁸F]、銅-64(⁶⁴Cu)を用いたPETイメージングの実施実績があります。RIイメージングを進めるためには、プローブへのRI標識が重要になります。金属RIを用いる場合DOTAなどのキレート剤にRIを配位結合させRI標識プローブを作製します。今後は種々の標識方法の確立を進め、ヨウ素-124(¹²⁴I)やジルコニウム-89(⁸⁹Zr)でのPETイメージングを目指しているところです。

キーワード：
α線、β線、DNA一本鎖切断、二本鎖切断、ドラッグデリバリー、放射線イメージング

放射線を含めた様々な外的ストレスは細胞に障害を引き起こし、その機能に影響を与えます。一方で、細胞は遺伝子発現などの細胞内分子の状態を変化させることで、ストレスによる障害を修復・軽減します。それでは細胞はこれらのストレスに対し、どのような分子機構で応答するのでしょうか？

遺伝子発現は細胞状態の基本的な調節因子の一つです。RNAは遺伝子発現の結果として合成され、機能的分子であるタンパク質を合成するための鋳型となります。また近年では、これらのRNAの多くがタンパク質の鋳型としてではなく、機能分子そのものとして働くことが分かってきました。言い換えると、遺伝子発現によるRNA合成はストレス応答の起点とも言えます。

細胞内でのRNA量は、合成と分解の組み合わせで決まります。近年、DNA障害を受けた細胞では一部のRNAの分解が止まることで、その量が増えるという現象が確認されました。そこで私たちは、この現象がより幅広い遺伝子で認められるのではないかと考え、RNAの合成と分解をゲノムワイドに評価する手法を開発に取り組んでいます。放射線ストレスを受けた細胞が細胞内RNAを制御して障害を修復・軽減するための分子機構を解明することで、被ばくの影響の軽減や、がんにおける放射線治療の効果増強につながると考えられます。

○センター長

高橋 嘉夫

○教授

和田 洋一郎

秋光 信佳

○准教授

川村 猛

○助教

垰 和之

桧垣 正吾

杉山 暁

藤木 勝将

○特任准教授

谷上 賢瑞

○特任助教

小野口 玲菜

田久保 直子

川田 健太郎

中田 庸一（短時間）

山本 一樹（短時間）

清水 峻志（短時間）

○特任研究員

小林 美佳

田口 明糸

近岡 洋子

中山 綾

中村 有子

尾関 温子

裏出 良博（短時間）

石川 夕記子（短時間）

和田 裕美（短時間）

武部 智之（短時間）

○技術補佐員

小口 颯太

上田 遥葵

○客員研究員

児玉 龍彦 [東京大学先端科学技術研究センター]

中冨 浩文 [東京大学大学院医学系研究科]

興梠 貴英 [自治医科大学附属病院医療情報部]

熊倉 嘉貴 [埼玉医科大学]

小池 裕也 [明治大学理工学部応用化学科]

渡士 幸一 [国立感染症研究所]

仲木 竜 　[株式会社Rhelixa]

福田 哲也 [(株)バイオシス・テクノロジーズ]

大田 佳宏 [Arithmer株式会社]

佐藤 大輔 [Arithmer株式会社]

桂 真理　 [令和アイクリニック]

野川 憲夫 [無所属]

○協力研究員

青山 倫久 [東京大学医学部付属病院　糖尿病・代謝内科]

石井 正純 [東京大学先端科学技術研究センター]

蕪城 俊克 [東京大学医学部付属病院　眼科]

巽 俊文　 [東京大学大学院薬学系研究科]

平野 直人 [東北大学東北アジア研究センター]

竹之内 惇志 [国立極地研究所]

小池 みずほ [宇宙航空研究開発機構宇宙科学研究所]

三井 健一 [桐蔭横浜大学医用工学部]

藤井 清永 [第一薬科大学薬学部]

稲垣(谷村) 恭子 [日本医科大学付属病院糖尿病・内分泌代謝内科]

岡澤 厚　 [日本大学医学部]

近藤 祐介 [国立研究開発法人日本医療研究開発機構戦略推進部]

三浦 輝 　[電力中央研究所環境科学研究所]

鷲山 幸信 [ふくしま国際医療科学センター]

城寶 大輝 [ふくしま国際医療科学センター]

佐々木 一樹 [公益財団法人佐々木研究所]

山田 智之 [Genomedia株式会社]

青木 亮子 [Genomedia株式会社]

福岡 宇紘 [Genomedia株式会社]

内海 貴夫 [株式会社Rhelixa]

大迫 侑貴 [株式会社Rhelixa]

鬼頭 奈央子 [株式会社Rhelixa]

保坂 碧　 [株式会社Rhelixa]

坂倉 幹始 [株式会社バイオシス・テクノロジーズ]

土屋 正年 [ヤマト科学株式会社]

加藤 大輔 [ヤマト科学株式会社]

松井 英祐 [ヤマト科学株式会社]

坂本 武　 [Arithmer株式会社]

松坂 龍　 [Arithmer株式会社]

山脇 比呂志 [日本ベーカーヒューズ株式会社]

大内 一哉 [日本ベーカーヒューズ株式会社]

○大学院生・研究生等

井村 亮太 [東京大学大学院工学系研究科]

金子 雄大 [東京大学大学院工学系研究科]

高久 侑己 [東京大学大学院工学系研究科]

荻原 裕人 [横浜薬科大学大学院薬学研究科]

下村 優希 [東京バイオテクノロジー専門学校]

○事務室

事務室長　小川 真美

庶務係　　鈴木 みづ穂

　　　　　大栗 真佐美

会計係　　上杉 将史

　　　　　目黒 哲

業務係　　小坂 尚樹

　　　　　鈴木 太志

　　　　　水野 利恵