東京大学アイソトープ総合センター Isotope Science Center,The University of Tokyo

助教 杉山 暁

助教  杉山 暁

放射線業務従事者

出身地:京都
趣味:映画鑑賞、ゴルフ、旅行

専門分野 ⟩⟩
イメージング診断と治療を統合するドラッグデリバリーシステムの研究開発
α線放射線医薬品開発
研究内容 ⟩⟩

放射性薬剤をがんに的確に届け
診断と治療を可能にするシステム

副作用の少なく奏功率の高いがん治療法とコンパニオン診断が求められている

私達は体内で転移したがん細胞に放射性物質をコントロールして的確に届け、診断と治療とを実現する放射性医薬品の研究開発を進めています。がんは1981年以降、35年間連続で死因のトップになっており、日本人の死亡総数の約30%を占めています。転移、再発したがんは多くの場合、抗がん剤などの耐性を有しており同じ治療方法では太刀打ちできない状態になります。したがって、これらのがんを治療するためには新たな治療法が必要であります。私は、放射性核種をがん細胞へ狙い届けることで正常細胞へのダメージは極力さけ、がん細胞のみを治療するためのドラッグデリバリーシステムの研究開発を長年進めてきました。現在は、このシステムを用いてα線内用療法、PETイメージングによるコンパニオン診断法の研究開発を進めています。

強力な細胞殺傷効果を有するα線を的確に利用した新しいがん治療

従来RI内用療法では、β線放出核種であるイットリウム90(90Y)を用いた治療法が検討されてきました。ゼバリン(ZEVALIN)はその代表例で、血液がんの1つである非ホジキンリンパ腫に対し有効性を示し高い評価を受けています。しかし、図1 に示すようにβ線ではがん細胞の2本あるDNA鎖を1本しか切断できず、がん細胞が有するDNA修復機構で修復され固形がんでの有効性が得づらいことがわかっています。そこで、DNAの2本鎖を切断する能力が高く、飛程が短いα線を転移再発した固形がんに用い新しいがん治療法の研究開発を進めています。それと同時に治療判断を行うイメージング診断技術の研究開発も進めています。現在、治療用ではα線放出核種であるアスタチン-211(211At, 半減期7.2時間)、アクチニウム-225(225Ac, 半減期10日間)、一方、診断用ではPET核種であるヨウ素-124(124I, 半減期4.2日)、ジルコニウム-89(89Zr, 半減期78.41時間)に着目し、これらを用いた治療と診断を合わせたセラノスティクス(Theranostics)の研究開発を進めています。

アイソトープセンターでの放射性イメージング

アイソトープ総合センターでは、小動物用CT(コンピュータ断層撮影)装置、小動物用PET(陽電子放射断層撮影)装置を使用し、ヒトのがん細胞を移植したモデルマウスでのドラッグデリバリーを放射線イメージングで解析を進めています。現在のところ、FDG[18F]、銅-64(64Cu)を用いたPETイメージングの実施実績があります。RIイメージングを進めるためには、プローブへのRI標識が重要になります。金属RIを用いる場合DOTAなどのキレート剤にRIを配位結合させRI標識プローブを作製します。今後は種々の標識方法の確立を進め、ヨウ素-124(124I)やジルコニウム-89(89Zr)でのPETイメージングを目指しているところです。

キーワード:
α線、β線、DNA一本鎖切断、二本鎖切断、ドラッグデリバリー、放射線イメージング

本研究に関する研究費 ⟩⟩
平成26年度〜27年度 AMED 「次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム (P-DIRECT)」
”PETイメージング診断とアイソトープDDS治療を統合する進行大腸がんプレターゲッティング治療薬の実用化”(研究開発分担者)
平成28年度〜29年度 AMED 「次世代がん医療創生研究事業 (P-CREATE)」
”転移性進行がんの診断と治療を可能にする革新的がん細胞ターゲッティングシステムの開発”(研究協力者)
平成29年度〜30年度 JSPS 「二国間交流事業 共同研究 JSPS-STINT (日本 - スウェーデン)」
”転移性がん治療を可能にするアスタチン-211を用いたプレターゲッティング医薬品開発”(研究参加者)
平成30年度〜32年度 AMED 「革新的がん医療実用化研究事業」
”アルファ線放出核種内用療法による難治がん治療薬の開発”(研究開発分担者)
研究論文 ⟩⟩
  1. Kado Y, Mizohata E, Nagatoishi S, Iijima M, Shinoda K, Miyafusa T, Nakayama T, Yoshizumi T, Sugiyama A, Kawamura T, Lee YH, Matsumura H, Doi H, Fujitani H, Kodama T, Shibasaki Y, Tsumoto K, Inoue T. Epiregulin Recognition Mechanisms by Anti-epiregulin Antibody 9E5: STRUCTURAL, FUNCTIONAL, AND MOLECULAR DYNAMICS SIMULATION ANALYSES. J Biol Chem. 2016 Jan 29;291(5):2319-30. doi:10.1074/jbc.M115.656009. Epub 2015 Dec 1. PubMed PMID: 26627827; PubMed Central PMCID: PMC4732215.
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  3. Kawato T, Mizohata E, Shimizu Y, Meshizuka T, Yamamoto T, Takasu N, Matsuoka M, Matsumura H, Kodama T, Kanai M, Doi H, Inoue T, Sugiyama A. Structure-based design of a streptavidin mutant specific for an artificial biotin analogue. J Biochem. 2015 Jun;157(6):467-75. doi: 10.1093/jb/mvv004. Epub 2015 Feb 2. PubMed PMID: 25645976.
  4. Kawato T, Mizohata E, Meshizuka T, Doi H, Kawamura T, Matsumura H, Yumura K, Tsumoto K, Kodama T, Inoue T, Sugiyama A. Crystal structure of streptavidin mutant with low immunogenicity. J Biosci Bioeng. 2015 Jun;119(6):642-7. doi: 10.1016/j.jbiosc.2014.10.025. Epub 2014 Nov 26. PubMed PMID: 25434833.
  5. Yamamoto T, Aoki K, Sugiyama A, Doi H, Kodama T, Shimizu Y, Kanai M. Design and synthesis of biotin analogues reversibly binding with streptavidin. Chem Asian J. 2015 Apr;10(4):1071-8. doi: 10.1002/asia.201500120. Epub 2015 Mar 5. PubMed PMID: 25691069.
  6. Kawato T, Mizohata E, Shimizu Y, Meshizuka T, Yamamoto T, Takasu N, Matsuoka M, Matsumura H, Kodama T, Kanai M, Doi H, Inoue T, Sugiyama A. Structure-based design and synthesis of a bivalent iminobiotin analog showing strong affinity toward a low immunogenic streptavidin mutant. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(4):640-2. doi: 10.1080/09168451.2014.991692. Epub 2015 Jan 3. PubMed PMID: 25560769.
  7. Yamamoto K, Chikaoka Y, Hayashi G, Sakamoto R, Yamamoto R, Sugiyama A, Kodama T, Okamoto A, Kawamura T. Middle-Down and Chemical Proteomic Approaches to Reveal Histone H4 Modification Dynamics in Cell Cycle: Label-Free Semi-Quantification of Histone Tail Peptide Modifications Including Phosphorylation and Highly Sensitive Capture of Histone PTM Binding Proteins Using Photo-Reactive Crosslinkers. Mass Spectrom (Tokyo). 2015;4(1):A0039. doi: 10.5702/massspectrometry.A0039. Epub 2015 Jul 14. PubMed PMID: 26819910; PubMed Central PMCID: PMC4541035.
  8. Maejima T, Inoue T, Kanki Y, Kohro T, Li G, Ohta Y, Kimura H, Kobayashi M, Taguchi A, Tsutsumi S, Iwanari H, Yamamoto S, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Poh HM, Yamamoto K, Kawamura T, Mimura I, Suehiro J, Sugiyama A, Kaneki K, Shibata H, Yoshinaka Y, Doi T, Asanuma A, Tanabe S, Tanaka T, Minami T, Hamakubo T, Sakai J, Nozaki N, Aburatani H, Nangaku M, Ruan X, Tanabe H, Ruan Y, Ihara S, Endo A, Kodama T, Wada Y. Direct evidence for pitavastatin induced chromatin structure change in the KLF4 gene in endothelial cells. PLoS One. 2014 May 5;9(5):e96005. doi: 10.1371/journal.pone.0096005. eCollection 2014. Erratum in: PLoS One. 2014;9(6):e99749. PubMed PMID: 24797675; PubMed Central PMCID: PMC4010393.
  9. Inoue T, Kohro T, Tanaka T, Kanki Y, Li G, Poh HM, Mimura I, Kobayashi M, Taguchi A, Maejima T, Suehiro J, Sugiyama A, Kaneki K, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Yamamoto S, Tsutsumi S, Fujita T, Ruan X, Aburatani H, Nangaku M, Ruan Y, Kodama T, Wada Y. Cross-enhancement of ANGPTL4 transcription by HIF1 alpha and PPAR beta/delta is the result of the conformational proximity of two response elements. Genome Biol. 2014 Apr 10;15(4):R63. doi: 10.1186/gb-2014-15-4-r63. PubMed PMID: 24721177; PubMed Central PMCID: PMC4053749.
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